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冷冻干燥技术在基因工程药物中的应用

2010-06-18 17:19:43 来源:中国 浏览:1620
冷冻干燥技术的应用
      冷冻干燥技术于1813年英国人Wallaston发明,1909年Shsckell试验用该方法对抗毒素!菌种!狂犬病毒及其他生物制品进行冻干保存, 取得了较好的效果"在第二次世界大战中由于对血液制品的大量需求,冷冻干燥技术得到了迅速发展,进入了工业应用阶段。50年代冻干食品系统的大规模发展, 促进了冻干技术和设备的进步,但由于高难度!高投入!高能耗和制造设备的落后,经历了几十年的起伏和徘徊。近20多年来,随着人们生活水平提高,对食品的 品质!营养!天然无公害的观念转变,推动了冻干技术的发展,生产过程从间歇式到连续式,设备从0.1m2到上千m2形成系列,应用范围广泛:在科研方面, 应用于如分析土壤中的衡量成分;去除高效液相色谱收集组分的溶剂;考古中发现的重要文物如布匹!皮革!竹简等的干燥脱水等"在工业上,应用于冻干食品如蔬 菜!水果!海产品!甚至鲜花等;香料及调味品如咖啡!茶及各种香料!调味料;保存营养保健成分及色香味形的方便食品(日本方便食品中50%是冻干食品); 水产品"最广泛!要求最严格的还是在医药和生物制品方面的应用,主要是应用于血清!菌种!基因工程药物!疫苗!天然药物及生物制品等"我国生物制品规程 2000版中,确定的11个重组治疗蛋白药物就有8个是冻干制剂,如重组人干扰素α1b!重组人干扰素α2b!重组人干扰素α2b!重组人干扰素γ!重组 人白介素22!重组人红细胞生成素!重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子!重组链激酶。
2. 冷干制剂的生产过程
     基因工程多肽和蛋白质药物冻干制剂是通过宿主体(微生物或动物细胞)培养获得表达产品!经分离纯化得到活性物质,经过配制!过滤与分装,分装好的样品送入 冷冻干燥机,进行预冻!升华!干燥,最后封口"因此冻干制剂的生产过程包括药物准备!预冻!一次干燥(升华干燥)和二次干燥(解吸干燥)!密封保存等5个 步骤。以下将详细说明。
     对于新产品的开发,则必须通过实验来确定冻干的工艺条件,在药物准备好后,要确定药物水溶液的共熔点,共熔点对冷冻干燥很重要,因为药液是一个复杂的液 体,当温度下降到某一温度时晶体开始析出,随温度下降,晶体数量增加,到最后才全部凝结,此时温度叫共凝点,若从冷冻状态升温到共凝点,融化开始,这就溶 质和溶剂的共熔点。不同物质的共熔点不同,如0.85%氯化钠溶液为-21.2℃,而10%葡萄糖溶液为-27℃共熔点的测量有热分析法!电阻法和低温显 微镜直接观察等方法。热分析法是基于冻结的药品在升温过程中,温度达到共熔点时会突然有个能量的吸收,用热分析仪来测定该能量吸收峰可计算得到共熔点温 度;电阻法是在降温冷冻或先冷冻后升温过程中电阻突然变大或变小求得,对非离子型有机化合物其电阻变化不明显,可加入一定量的附加剂来测定"冷冻干燥是在 真空状态下进行,只有药液全部冻结后才能在真空下升华,否则部分液体存在时,在真空下不仅会迅速蒸发,造成液体的浓缩,使冻干产品萎缩,而且溶解在水中的 气体在真空下会迅速冒出来,造成液体沸腾,甚至冒出冻干瓶外,所以冻干产品在开始升华时的温度必须低于共熔点,全部冻结。
     冷冻干燥时间一般较长,为保证产品质量和缩短生产周期,必需通过反复试验来确定冻干曲线,因为冻干效果是以冻干制剂与原药液的活性保存率来衡量,而活性保 存率既与冻干曲线有关,亦与药液的组成与配比有关,因此需多次反复试验才能进行优化与确定。图2是冷冻干燥线示意图。
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